Từ thời Lê Uy Mục và Lê Tương Dực, chính sự nhà Hậu Lê bắt đầu suy. Các cuộc khởi nghĩa nông dân và sự tranh chấp quyền lực trong nội bộ khiến nhà Lê nghiêng ngả. Năm 1516, giữa lúc đang đối phó với lực lượng khởi nghĩa của Trần Cảo sắp đánh vào kinh thành thì trong cung đình nhà Lê xảy ra phế lập. Đại thần Trịnh Duy Sản giết chết vua Lê Tương Dực và lập vua mới Lê Chiêu Tông, mang xa giá vào Thanh Hóa.

Sau khi Trần Cảo bị đánh bật khỏi kinh thành Thăng Long, các quyền thần Trịnh Tuy, Nguyễn Hoằng Dụ, Trần Chân chia bè phái đánh lẫn nhau. Tình hình tạm yên, Trần Chân trở thành người nắm binh quyền. Chiêu Tông bất bình với quyền hành của Trần Chân bèn giết chết Trần Chân. Các thủ hạ của Trần Chân là Nguyễn Kính, Nguyễn Áng khởi binh báo thù cho chủ.

Tháng 9 năm 1518, Trịnh Tuy và văn thần Nguyễn Sư lập một tông thất có họ xa với Chiêu Tông là Lê Do[1] làm vua tranh thủ được sự ủng hộ của Nguyễn Kính.

Lê Chiêu Tông phải dựa vào võ tướng Mạc Đăng Dung[2] đang trấn thủ Hải Dương về cứu. Đăng Dung một mình cầm quân dẹp loạn và dần dần trở thành quyền thần mới.

Tháng 7 năm 1519, Đăng Dung dẹp được Lê Do, bắt giết Do và Nguyễn Sư. Trịnh Tuy bỏ chạy vào Thanh Hoá, Nguyễn Kính đầu hàng. Năm 1521, Mạc Đăng Dung dẹp được Trần Cung (con Trần Cảo), quyền thế át cả Chiêu Tông. Năm 1522, Chiêu Tông chạy ra ngoài gọi quân Cần vương. Đăng Dung bèn lập em Chiêu Tông là Xuân lên ngôi, tức là Lê Cung Hoàng, tuyên bố phế truất Chiêu Tông.

Chiêu Tông được một số đại thần ủng hộ, dàn quân đánh nhau với Đăng Dung. Nhưng sau đó các tướng cần vương bất hòa, chia rẽ và lần lượt bị Mạc Đăng Dung đánh bại. Năm 1524, Trịnh Tuy thua trận bỏ chạy rồi chết. Năm 1525, Mạc Đăng Dung bắt được Chiêu Tông mang về Thăng Long và giết chết năm 1526.

Năm 1527, Mạc Đăng Dung phế truất Cung Hoàng và lên làm vua, lập ra nhà Mạc. Nhà Lê sơ truyền đúng 100 năm và mất chỉ 30 năm sau cái chết của vua Lê Thánh Tông.